【肺癌ROS1基因突变的靶向治疗进展】
ROS1基因融合突变首先是2007年在非小细胞肺癌中被报道，从那以后ROS1的重排就被作为肺癌的一个明确的治疗性靶点，ROS1的重排在非小细胞肺癌的突变比例约占1%-2%，虽然比例很低，但我国每年肺癌患者有70-80万，也就是近七八千的患者可能是ROS1基因突变，对患者来说，真要是这个基因突变，对所有肺癌患者1-2%的概率，对自己却意味着100%。锦州医科大学附属第一医院肿瘤科刘晓梅
2016年3月，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1突变的非小细胞肺癌，克唑替尼具有ALK、MET和ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ROS1的非小细胞肺癌患者，客观缓解率为72%，中位无进展生存期PFS是19.2个月。克唑替尼是目前唯一获批的靶向药物，但是患者使用克唑替尼一段时间，总是不可避免地耐药。
虽然惹是生非，但ROS1这个基因在人体的生物学作用目前还不是很清楚。癌度今天给大家解读的这篇文献综述，会对ROS1的这个靶点、目前正在研发的靶向药物，以及什么情况下使用这些靶向药物做些梳理。
哪些癌症种类有ROS1突变
ROS1基因重排首先是在人的胶质母细胞瘤细胞系被鉴定出来，在成人胶质母细胞瘤也发现有ROS1与其他基因的融合突变。随后在多个癌症种类发现了ROS1基因的重排，如炎性肌纤维母细胞瘤、胆管癌、卵巢癌、胃癌、结直肠、血管肉瘤、鼻息肉黑素瘤、非小细胞肺癌。
非小细胞肺癌是第二种发现ROS1重排突变的实体瘤。ROS1基因的突变形式是与其他的基因发生融合，这种融合造成了一个新的基因，能够驱动肿瘤的发生。
需要注意的是非小细胞肺癌中发现ROS1可以与14种基因发生融合，尽管CD74-ROS1在非小细胞肺癌中是最常见的，但是如果要想彻底摸清楚ROS1是否突变，最好的办法还是测序，如果用针对CD74-ROS1的抗体做免疫组化，会导致一定程度的漏检。
这里也提醒病友，没有基因突变是不会导致癌症的，对于检测结果阴性的情况下，应该考虑其他的检测手段，至少有2-3种检测技术来去相互佐证。
与ALK基因突变类似，出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。另外在大细胞肺癌、鳞状细胞肺癌里也发现ROS1重排的突变。
与ALK基因重排突变不同，ROS1重排的患者，脑转移的概率较小。即这两种突变的转移模式可能是不同的。一般来说肿瘤的驱动基因突变是互相排斥的，1073个非小细胞肺癌患者的样本检测发现，ALK和ROS1这两个基因没有出现在同一个肺癌患者的肿瘤细胞里，但是EGFR和BRAF突变的肺癌患者中存在ROS1的重排突变，尽管这一概率很低。
ROS1的临床诊断
ROS1的临床诊断技术很多与ALK的诊断技术类似，ALK的诊断技术有原位免疫荧光杂交（FISH），还有克唑替尼的伴随诊断技术（Ventana D5F3抗体），这些是获得了FDA批准的。不过ROS1没有什么伴随诊断技术，常用的检测技术有FISH（原位免疫荧光杂交）、IHC（免疫组化）、逆转录PCR、二代检测技术。
尽管FISH、IHC更简单，价格低，医院本身就可以开展，但是它们都具有一定的假阴性概率（即不是可以给一个100%的保障）。目前最靠谱的办法，还是找一个靠谱的基因检测公司，做二代测序。尤其是在样本非常少的情况下。
很多患者先做了个模棱两可的检测，基因突变未找出来，但是样本没有了，后续的治疗就非常地被动。这个情况下再使用替代外周血，因为血液样本灵敏度受限，所以建议第一次检测时一定要使用组织样本，彻底将驱动肿瘤的基因突变找出来。
ROS1的靶向治疗
克唑替尼是目前唯一已经获批用于ROS1重排的靶向药物，下图是一个非小细胞肺癌患者使用克唑替尼治疗之前，和使用克唑替尼治疗6周后，可以看到肺部肿瘤病灶快速缩小，疗效极为显著。
很让人抓狂的问题是克唑替尼的耐药，目前关于ROS1突变的患者，克唑替尼的耐药主要有下面两个情况。
ROS1激酶结构域的突变，占比50-60%，远高于ALK（只占20-25%）。ROS1激酶结构域比较常见的突变有G2032R，这个与ALK的G1202R类似，都可以比作守门员突变。ROS1的G2032R突变造成了空间位阻，使得药物与ROS1蛋白不能结合。
脱靶，即ROS1之外的基因发生突变，导致旁路激活。
下面这个图，解释了目前临床报道的，使用克唑替尼靶向治疗时ROS1的耐药位点，以及新一代的靶向药物，针对不同ROS1的耐药位点的抑制情况。
如上图所示，最近的研究发现卡博替尼（XL184）竟然可对多个ROS1的突变位点进行抑制，当然3922劳拉替尼也不错，需要注意的是3922对于G2032R的抑制活性可能不是很好，这个还需要等进一步的数据来看。具体的可结合耐药突变位点来定，但是上面都是临床试验的数据，没有获批正式采用于临床，请一定慎重考虑。
鉴于篇幅原因，关于上面这些靶向药物的临床研究数据癌度不再解读，有余力的朋友可以阅读下面的参考文献。
当您做基因检测时，一个靠谱的基因检测公司，其实会给到这些信息：如检测到的是哪个突变，目前的靶向药物治疗数据，这一数据是源自哪个参考文献。因此建议做基因检测选择时，一定要找基因检测公司拿报告模板参考，不能是一张纸几个字母，这种检测报告是不可取的。
与ALK患者相似，有研究表明ROS1重排的患者可能受益于培美曲塞的化疗，但是免疫治疗的疗效方面并不清楚。目前发现EGFR和ALK的患者受益于免疫治疗的数据不是很理想。
如上图所示，目前针对非小细胞肺癌的ROS1突变，推荐的治疗措施还是先进行活检穿刺，明确基因突变，再选择相应的靶向治疗。需要注意的是ROS1的G2032R这个耐药突变位点，3922的抑制效果不是很明确，有报道效果不是很好，如果是ROS1突变耐药，不要模仿ALK，以为3922是万能神药，一切还是要以数据为主。
ROS1基因融合突变首先是2007年在非小细胞肺癌中被报道，从那以后ROS1的重排就被作为肺癌的一个明确的治疗性靶点，ROS1的重排在非小细胞肺癌的突变比例约占1%-2%，虽然比例很低，但我国每年肺癌患者有70-80万，也就是近七八千的患者可能是ROS1基因突变，对患者来说，真要是这个基因突变，对所有肺癌患者1-2%的概率，对自己却意味着100%。锦州医科大学附属第一医院肿瘤科刘晓梅
2016年3月，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1突变的非小细胞肺癌，克唑替尼具有ALK、MET和ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ROS1的非小细胞肺癌患者，客观缓解率为72%，中位无进展生存期PFS是19.2个月。克唑替尼是目前唯一获批的靶向药物，但是患者使用克唑替尼一段时间，总是不可避免地耐药。
虽然惹是生非，但ROS1这个基因在人体的生物学作用目前还不是很清楚。癌度今天给大家解读的这篇文献综述，会对ROS1的这个靶点、目前正在研发的靶向药物，以及什么情况下使用这些靶向药物做些梳理。
哪些癌症种类有ROS1突变
ROS1基因重排首先是在人的胶质母细胞瘤细胞系被鉴定出来，在成人胶质母细胞瘤也发现有ROS1与其他基因的融合突变。随后在多个癌症种类发现了ROS1基因的重排，如炎性肌纤维母细胞瘤、胆管癌、卵巢癌、胃癌、结直肠、血管肉瘤、鼻息肉黑素瘤、非小细胞肺癌。
非小细胞肺癌是第二种发现ROS1重排突变的实体瘤。ROS1基因的突变形式是与其他的基因发生融合，这种融合造成了一个新的基因，能够驱动肿瘤的发生。
需要注意的是非小细胞肺癌中发现ROS1可以与14种基因发生融合，尽管CD74-ROS1在非小细胞肺癌中是最常见的，但是如果要想彻底摸清楚ROS1是否突变，最好的办法还是测序，如果用针对CD74-ROS1的抗体做免疫组化，会导致一定程度的漏检。
这里也提醒病友，没有基因突变是不会导致癌症的，对于检测结果阴性的情况下，应该考虑其他的检测手段，至少有2-3种检测技术来去相互佐证。
与ALK基因突变类似，出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。另外在大细胞肺癌、鳞状细胞肺癌里也发现ROS1重排的突变。
与ALK基因重排突变不同，ROS1重排的患者，脑转移的概率较小。即这两种突变的转移模式可能是不同的。一般来说肿瘤的驱动基因突变是互相排斥的，1073个非小细胞肺癌患者的样本检测发现，ALK和ROS1这两个基因没有出现在同一个肺癌患者的肿瘤细胞里，但是EGFR和BRAF突变的肺癌患者中存在ROS1的重排突变，尽管这一概率很低。
ROS1的临床诊断
ROS1的临床诊断技术很多与ALK的诊断技术类似，ALK的诊断技术有原位免疫荧光杂交（FISH），还有克唑替尼的伴随诊断技术（Ventana D5F3抗体），这些是获得了FDA批准的。不过ROS1没有什么伴随诊断技术，常用的检测技术有FISH（原位免疫荧光杂交）、IHC（免疫组化）、逆转录PCR、二代检测技术。
尽管FISH、IHC更简单，价格低，医院本身就可以开展，但是它们都具有一定的假阴性概率（即不是可以给一个100%的保障）。目前最靠谱的办法，还是找一个靠谱的基因检测公司，做二代测序。尤其是在样本非常少的情况下。
很多患者先做了个模棱两可的检测，基因突变未找出来，但是样本没有了，后续的治疗就非常地被动。这个情况下再使用替代外周血，因为血液样本灵敏度受限，所以建议第一次检测时一定要使用组织样本，彻底将驱动肿瘤的基因突变找出来。
ROS1的靶向治疗
克唑替尼是目前唯一已经获批用于ROS1重排的靶向药物，下图是一个非小细胞肺癌患者使用克唑替尼治疗之前，和使用克唑替尼治疗6周后，可以看到肺部肿瘤病灶快速缩小，疗效极为显著。
很让人抓狂的问题是克唑替尼的耐药，目前关于ROS1突变的患者，克唑替尼的耐药主要有下面两个情况。
ROS1激酶结构域的突变，占比50-60%，远高于ALK（只占20-25%）。ROS1激酶结构域比较常见的突变有G2032R，这个与ALK的G1202R类似，都可以比作守门员突变。ROS1的G2032R突变造成了空间位阻，使得药物与ROS1蛋白不能结合。
脱靶，即ROS1之外的基因发生突变，导致旁路激活。
下面这个图，解释了目前临床报道的，使用克唑替尼靶向治疗时ROS1的耐药位点，以及新一代的靶向药物，针对不同ROS1的耐药位点的抑制情况。
如上图所示，最近的研究发现卡博替尼（XL184）竟然可对多个ROS1的突变位点进行抑制，当然3922劳拉替尼也不错，需要注意的是3922对于G2032R的抑制活性可能不是很好，这个还需要等进一步的数据来看。具体的可结合耐药突变位点来定，但是上面都是临床试验的数据，没有获批正式采用于临床，请一定慎重考虑。
鉴于篇幅原因，关于上面这些靶向药物的临床研究数据癌度不再解读，有余力的朋友可以阅读下面的参考文献。
当您做基因检测时，一个靠谱的基因检测公司，其实会给到这些信息：如检测到的是哪个突变，目前的靶向药物治疗数据，这一数据是源自哪个参考文献。因此建议做基因检测选择时，一定要找基因检测公司拿报告模板参考，不能是一张纸几个字母，这种检测报告是不可取的。
与ALK患者相似，有研究表明ROS1重排的患者可能受益于培美曲塞的化疗，但是免疫治疗的疗效方面并不清楚。目前发现EGFR和ALK的患者受益于免疫治疗的数据不是很理想。
如上图所示，目前针对非小细胞肺癌的ROS1突变，推荐的治疗措施还是先进行活检穿刺，明确基因突变，再选择相应的靶向治疗。需要注意的是ROS1的G2032R这个耐药突变位点，3922的抑制效果不是很明确，有报道效果不是很好，如果是ROS1突变耐药，不要模仿ALK，以为3922是万能神药，一切还是要以数据为主。
Sailboats at Sea, Evening
By Ferdinand du Puigaudeau
维纳斯带是日出前和日落后出现的一种大气现象名称。这种现象与反曙暮光弧紧密相关，出现在太阳的对面，呈粉红色光辉。
古希腊到公元前2世纪时，逐渐走向衰落，而罗马人取代了希腊人的统治。他们继承了希腊神话的形象和内容。爱神在古希腊时期的名字是阿芙洛狄忒（Aphrodite），古罗马的名字则是维纳斯（Venus）。她从海中的泡沫中诞生，出生后就惊为天人，系上腰带更加迷人，让她成了众神追求的对象。到了古罗马时期的罗马神话，爱神以维纳斯为名，并美化了神话传说。
维多利亚时代（1837-1901年）的人看到天空中粉红色光弧景色，觉得这种现象很有诗意，就像是爱神阿芙洛狄忒（或维那斯）的腰带。因此就把这个景象称为“维那斯带”。其实与金星无关，只是金星的英文名是 Venus，所以此景象也称为“金星带”。
By Ferdinand du Puigaudeau
维纳斯带是日出前和日落后出现的一种大气现象名称。这种现象与反曙暮光弧紧密相关，出现在太阳的对面，呈粉红色光辉。
古希腊到公元前2世纪时，逐渐走向衰落，而罗马人取代了希腊人的统治。他们继承了希腊神话的形象和内容。爱神在古希腊时期的名字是阿芙洛狄忒（Aphrodite），古罗马的名字则是维纳斯（Venus）。她从海中的泡沫中诞生，出生后就惊为天人，系上腰带更加迷人，让她成了众神追求的对象。到了古罗马时期的罗马神话，爱神以维纳斯为名，并美化了神话传说。
维多利亚时代（1837-1901年）的人看到天空中粉红色光弧景色，觉得这种现象很有诗意，就像是爱神阿芙洛狄忒（或维那斯）的腰带。因此就把这个景象称为“维那斯带”。其实与金星无关，只是金星的英文名是 Venus，所以此景象也称为“金星带”。
人类究竟从何而来？
学术界有3种不一样的观点，而海奥华预言提供了第4种观点：人类是星际杂交种族的后裔！并解答了达尔文进化论中无法解答的问题：人类的肤色为何是4种？看完你会选择相信哪一种呢？
我们都知道地球上居住着众多的生物，被人类发现的海陆空生物数都数不过来，再看看太阳系中的其它行星却毫无生机，那么主宰地球的人类是从何而来，关于人类的起源最常见的无非就是那三个说法：
一、普遍接受的达尔文进化论
十九世纪时达尔文的《物种起源》横空出世，震惊了世界。关于进化论简单总结就是生物是由低级到高级，从简单到复杂慢慢演化而来的。
随着生物学的发展，确实印证了这些观点：生物的基因可以遗传给下一代，遗传的过程会发生不可控制的随机变异，然后随着环境的变化，适者生存。
通过研究发现世界中处处都有精妙的设计，比如人类和黑猩猩的基因相似度达到99.4%，它与我们是同一个祖先。从猿类到人类经历了3次基因变化：
第1次大概是400万年前，猿类偶尔直立行走，解放了前肢，开始有意识地使用工具。
第2次是在200万年前，猿类或类人开始制作工具，出现了各个分支：直立人，南方猿人、尼安德特人、晚期智人等等。
第3次是50万年前，类人家族的分支逐渐灭绝，最后就只剩下智人，所以不管肤色如何我们都是一个人种。
在进化论中，有一个最大的疑问未能解答：猿类之间的过渡期长达3000万年，猿类过渡到人类不过200万年，为什么200万年间的进化速度会那么快？
似乎进化论无法回答这些问题，于是产生了第二种观点。
二、神神秘秘的造物主论
在进化论出现之前，几千年来地球人都相信人类是由神创造出来，中国的说法是：世界是盘古开天辟地、女娲和泥造人创造出来的；西方的说法是：这一切都是由上帝创造的，人类是亚当和夏娃结合出来的。我们发现无论中外，关于造物主的思路惊人的相似。
就像我们都普遍接受了进化论一样，实际上还有很多人相信神灵、造物主创造了世间的一切。
漂亮国有一个新的发现表明：地球上90%的生物是在10万年到20万年前突然出现在地球的。如果真是这样，除了神灵谁还有这样的能力，如果不是神灵，那只能是外星人，于是产生了第三种观点。
三、脑洞大开的外星人论
无论是进化论，还是造物主论，都无法完美解释人类起源，存在着不少疑问。于是有人提出，人类根本就不是地球土著，而是外来物种的空降生物。一些考古证据，也提供了一些线索。比如发现了疑似外星人的壁画，不符合时代特征的金属物件，不符合年代的巨大人造建筑等等。
如果说这些是古人自己凭空想象制作出来的，也说不过去。所以我们的祖先有可能来自是宇宙中的一处文明。
有的说地球是外星人的流放地，人类是外星文明的后裔；有的说地球人是外星人的矿区，为了劳动力而创造了人类。
总之脑洞大开，想象无边。
四、10日奇异外星旅行带回来的第4个答案
在《海奥华预言》中，作者米歇描述了一段被海奥华人带去第九级行星，体验了宇宙奥秘的10天神奇旅程。在旅行开始的前几个小时里，米歇目睹了高等文明、低等文明和被毁灭的文明，于是米歇问了很多问题，其中一个就是：地球上的第一人，是怎么来的？
海奥华人很详细地进行了解答：（1）现代人类是一个星际杂交种族。（2）现在中国人的祖先是人马星座的 Bakaratini黄种人的后代。
在《海奥华预言》中，详细描述了在达尔文进化论中无法解答的问题：人类的肤色为何是4种？因为在《物种起源》一书中关于这个问题解释得很牵强--“因为造物主的某种神秘力量”。
看完以上4个观点，你会选择相信那个观点呢？
除了人类起源的疑问，我们知道地球上还有太多现代科学仍然无法解答之谜，如慕大陆、百慕大三角洲，远东岛，玛雅文化的消失、地轴变迁、金字塔来源和用途、地球上的第一个人、UFO，外星人等等。
这些谜困惑了我们人类已经上万年，米歇在他奇异的10天外星旅行之后，终于给我们带回来了答案，并记录在《海奥华预言》中。
那我们通过怎样的方式，重新认知这个世界？书中提到：人生最重要的就是体验，不管好与坏，都要尽可能去体验人生。而对于难以理解的、我们不知道自己不知道的那部分，作者说得很明白：“你不必相信，但你应该知道。”
其实以上4个观点，不管哪一种理论要证实，就需要拿出更科学更合理更完善一套体系来。
就像“约哈里窗户”理论指出：人的内心世界被分为四个区域，开放区、盲目区、隐秘区、未知区。我们需要探索的是未知区，未知区是尚待挖掘的黑洞，它对其它区域有潜在影响。
《海奥华预言》中涉及了地球上许许多多奇怪又有趣的事情，还告诉我们：每个智能生命躯体中都有一个灵体，来源于宇宙中心。
学术界有3种不一样的观点，而海奥华预言提供了第4种观点：人类是星际杂交种族的后裔！并解答了达尔文进化论中无法解答的问题：人类的肤色为何是4种？看完你会选择相信哪一种呢？
我们都知道地球上居住着众多的生物，被人类发现的海陆空生物数都数不过来，再看看太阳系中的其它行星却毫无生机，那么主宰地球的人类是从何而来，关于人类的起源最常见的无非就是那三个说法：
一、普遍接受的达尔文进化论
十九世纪时达尔文的《物种起源》横空出世，震惊了世界。关于进化论简单总结就是生物是由低级到高级，从简单到复杂慢慢演化而来的。
随着生物学的发展，确实印证了这些观点：生物的基因可以遗传给下一代，遗传的过程会发生不可控制的随机变异，然后随着环境的变化，适者生存。
通过研究发现世界中处处都有精妙的设计，比如人类和黑猩猩的基因相似度达到99.4%，它与我们是同一个祖先。从猿类到人类经历了3次基因变化：
第1次大概是400万年前，猿类偶尔直立行走，解放了前肢，开始有意识地使用工具。
第2次是在200万年前，猿类或类人开始制作工具，出现了各个分支：直立人，南方猿人、尼安德特人、晚期智人等等。
第3次是50万年前，类人家族的分支逐渐灭绝，最后就只剩下智人，所以不管肤色如何我们都是一个人种。
在进化论中，有一个最大的疑问未能解答：猿类之间的过渡期长达3000万年，猿类过渡到人类不过200万年，为什么200万年间的进化速度会那么快？
似乎进化论无法回答这些问题，于是产生了第二种观点。
二、神神秘秘的造物主论
在进化论出现之前，几千年来地球人都相信人类是由神创造出来，中国的说法是：世界是盘古开天辟地、女娲和泥造人创造出来的；西方的说法是：这一切都是由上帝创造的，人类是亚当和夏娃结合出来的。我们发现无论中外，关于造物主的思路惊人的相似。
就像我们都普遍接受了进化论一样，实际上还有很多人相信神灵、造物主创造了世间的一切。
漂亮国有一个新的发现表明：地球上90%的生物是在10万年到20万年前突然出现在地球的。如果真是这样，除了神灵谁还有这样的能力，如果不是神灵，那只能是外星人，于是产生了第三种观点。
三、脑洞大开的外星人论
无论是进化论，还是造物主论，都无法完美解释人类起源，存在着不少疑问。于是有人提出，人类根本就不是地球土著，而是外来物种的空降生物。一些考古证据，也提供了一些线索。比如发现了疑似外星人的壁画，不符合时代特征的金属物件，不符合年代的巨大人造建筑等等。
如果说这些是古人自己凭空想象制作出来的，也说不过去。所以我们的祖先有可能来自是宇宙中的一处文明。
有的说地球是外星人的流放地，人类是外星文明的后裔；有的说地球人是外星人的矿区，为了劳动力而创造了人类。
总之脑洞大开，想象无边。
四、10日奇异外星旅行带回来的第4个答案
在《海奥华预言》中，作者米歇描述了一段被海奥华人带去第九级行星，体验了宇宙奥秘的10天神奇旅程。在旅行开始的前几个小时里，米歇目睹了高等文明、低等文明和被毁灭的文明，于是米歇问了很多问题，其中一个就是：地球上的第一人，是怎么来的？
海奥华人很详细地进行了解答：（1）现代人类是一个星际杂交种族。（2）现在中国人的祖先是人马星座的 Bakaratini黄种人的后代。
在《海奥华预言》中，详细描述了在达尔文进化论中无法解答的问题：人类的肤色为何是4种？因为在《物种起源》一书中关于这个问题解释得很牵强--“因为造物主的某种神秘力量”。
看完以上4个观点，你会选择相信那个观点呢？
除了人类起源的疑问，我们知道地球上还有太多现代科学仍然无法解答之谜，如慕大陆、百慕大三角洲，远东岛，玛雅文化的消失、地轴变迁、金字塔来源和用途、地球上的第一个人、UFO，外星人等等。
这些谜困惑了我们人类已经上万年，米歇在他奇异的10天外星旅行之后，终于给我们带回来了答案，并记录在《海奥华预言》中。
那我们通过怎样的方式，重新认知这个世界？书中提到：人生最重要的就是体验，不管好与坏，都要尽可能去体验人生。而对于难以理解的、我们不知道自己不知道的那部分，作者说得很明白：“你不必相信，但你应该知道。”
其实以上4个观点，不管哪一种理论要证实，就需要拿出更科学更合理更完善一套体系来。
就像“约哈里窗户”理论指出：人的内心世界被分为四个区域，开放区、盲目区、隐秘区、未知区。我们需要探索的是未知区，未知区是尚待挖掘的黑洞，它对其它区域有潜在影响。
《海奥华预言》中涉及了地球上许许多多奇怪又有趣的事情，还告诉我们：每个智能生命躯体中都有一个灵体，来源于宇宙中心。
✋热门推荐