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为什么要使用笑气检测仪？一氧化二氮（N2O）有什么危害？
一氧化二氮和氧气的结合产生一氧化氮，而一氧化氮又会与臭氧反应。它是平流层臭氧的主要天然调节器之一。在100年里，它是二氧化碳(CO2)对全球变暖影响的310倍。这使得它成为主要的空气污染物和温室气体。
一氧化二氮也被批准作为食品添加剂(E942)。它在食品工业中常见的用途是作为零食（鲜奶油、脂肪喷雾剂和薯片）的包装推进剂，N2O抑制食品包装应用中的细菌生长。
健康影响：
氧化ya氮的主要安全隐患来自其压缩液化气体、窒息风险和解离麻醉剂。
接触N2O导致以下短期下降：（1）精神表现；（2）视听能力；（3）手巧度。
滥用气体会导致缺氧、血压下降、晕厥甚至心脏病发作。
长期接触会导致wei生素B12缺乏、麻木和生殖副作用(对孕妇而言)。美国国家职业安全与健康研究所建议，在医疗、牙科和兽医操作人员的麻醉气体管理过程中，应控制工人接触N2O。NIOSH的暴露限值比英国低25ppm。
（东日瀛能 SK/MIC-600-N2O-Y 固定式笑气检测仪）
使用东日瀛能一氧化二氮（笑气）检测仪可以检测其浓度。
固定式笑气监测仪安装于气体最易泄露的地点，其核心部件为气体传感器，当笑气泄露后挥发出来的气体传感器接触反应，固定式笑气监测仪便会启动自身的报警功能声光报警，警醒工作人员。
（东日瀛能 SK/MIC-800-N2O-Y 便携式笑气检测仪）
工作人员亦可佩戴便携式笑气检测仪。便携式笑气泄漏检测仪可连续检测作业环境中笑气浓度。笑气泄漏检测仪为自然扩散方式检测气体浓度，采用进口电化学传感器，具有很好的灵敏度和出色的重复性；笑气检测仪采用嵌入式微控制技术，菜单操作简单、功能齐全、可靠性高。
为什么要使用笑气检测仪？一氧化二氮（N2O）有什么危害？
一氧化二氮和氧气的结合产生一氧化氮，而一氧化氮又会与臭氧反应。它是平流层臭氧的主要天然调节器之一。在100年里，它是二氧化碳(CO2)对全球变暖影响的310倍。这使得它成为主要的空气污染物和温室气体。
一氧化二氮也被批准作为食品添加剂(E942)。它在食品工业中常见的用途是作为零食（鲜奶油、脂肪喷雾剂和薯片）的包装推进剂，N2O抑制食品包装应用中的细菌生长。
健康影响：
氧化ya氮的主要安全隐患来自其压缩液化气体、窒息风险和解离麻醉剂。
接触N2O导致以下短期下降：（1）精神表现；（2）视听能力；（3）手巧度。
滥用气体会导致缺氧、血压下降、晕厥甚至心脏病发作。
长期接触会导致wei生素B12缺乏、麻木和生殖副作用(对孕妇而言)。美国国家职业安全与健康研究所建议，在医疗、牙科和兽医操作人员的麻醉气体管理过程中，应控制工人接触N2O。NIOSH的暴露限值比英国低25ppm。
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使用东日瀛能一氧化二氮（笑气）检测仪可以检测其浓度。
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Nature Cell Biology上线了哈佛Wenyi Wei实验室的关于PD-L1胞内区tail的乙酰化修饰调控PD-L1在细胞内分布的最新工作。
文章的作者阵容很豪华。Wenyi Wei是谁不认识，毕竟老哥做得太分子生物了，和哥们我不是一个流派的。但是Gordon J Freeman我认识啊，老爷子扬名立万的工作是2000年的一作JEM鉴定了PD1的受体，PD-L1(PMID: 11015443)。多说一句，这篇JEM的通讯作者是Honjo，也是他拿诺奖时官方cite的第二篇工作，第一篇是1999年的Immunity描述PD-1的鉴定。顺带的，这篇工作后来还扯出了Freeman和Ono Phamra/Honjo旷日持久的关于PD-1/PD-L1表位的专利权官司。作者列表还有Shirley Liu。
PD-L1会通过内吞进入细胞内不是个新知识。PD-L1会被多种E3泛素化连接酶作用，标记泛素后通过内吞进入溶酶体开始蛋白降解过程。2017年Nature曾经背靠背发了2篇文章讲CMTM6通过在细胞膜上和PD-L1胞内段结合，抑制PD-L1的泛素化从而使PD-L1在endocytosis-lysosome被循环到细胞膜表面(PMID: 28813417)(PMID: 28813410)。PD-L1胞内段会被乙酰化也不新鲜，但是乙酰化对于PD-L1的功能有和影响，尚不明确。
这篇文章主要讲了一个PD-L1的胞内段乙酰化修饰调控PD-L1从细胞膜到细胞核的转移，具体来说，K263 (260-290是PD-L1的胞内区)会被P300乙酰基转移酶修饰而乙酰化，HDAC2会执行去乙酰化并促使PD-L1通过内吞进入到细胞核。入核后的PD-L1可以结合DNA并调控许多免疫响应相关基因的表达。通过药物比如HDACi调控这个过程可以增敏PD-L1 blockade的疗效。
作者们在具体工作上，首先通过泛乙酰化抗体在多种细胞系内检测到了PD-L1被乙酰化的现象。随后又发现，p300和CBP是调控PD-L1乙酰化的特异乙酰基转移酶，但是，只有当敲除p300时内源PD-L1的乙酰化水平才下降。而敲除CBP没有作用。再然后，把PD-L1胞内段5个lysine残基依次突变成Arginine，发现只有K263R突变使得PD-L1被乙酰化失败。因此，p300通过作用于K236乙酰化PD-L1。
进一步探究PD-L1的去乙酰化调控。发现只有当使用TSA—一种HDAC抑制剂—时PD-L1的乙酰化水平才会上升。进一步研究发现只有表达HDAC2才会拮抗p300对PD-L1的乙酰化修饰作用。进一步用siRNA/shRNA/CRISPR-cas9敲减/敲除HDAC2还有HDAC2特异性抑制剂作用细胞，都会增加内源PD-L1的乙酰化修饰水平。
虽然乙酰化会拮抗泛素化，因为二者竞争lysine残基的修饰。但是作者们没有发现PD-L1乙酰化修饰会影响PD-L1的turn over 半衰期。有趣的是，通过亚细胞结构组分分析和免疫荧光成像，发现PD-L1会分布在细胞核和细胞骨架。截断PD-L1的C-端尾部序列可以抑制PD-L1的细胞核分布。而且模拟乙酰化的K263Q突变也可以抑制PD-L1的细胞核分布。基因敲出HDAC2或者HDAC2i处理同样可以抑制PD-L1的细胞核分布。这提示K263乙酰化可能会抑制PD-L1向细胞核转移。
接下来他们用质谱鉴定了400种和PD-L1相互作用的蛋白。然后就不知怎么就发现pitstop这个clathrin依赖性的内吞抑制剂可以抑制PD-L1的细胞核定位。顺着这个思路，他们找到了HIP1R这个蛋白。发现HIP1R和PD-L1有相互作用，抑制HDAC2可以扰乱二者的相互作用。敲除HIP1R明显减少了PD-L1的细胞核定位。随后，他们还发现PD-L1和细胞骨架蛋白vimentin的结合对PD-L1的细胞核转移也很关键，而且这个结合不受K263乙酰化的调控。再再然后，他们还发现Improtin-a1也和PD-L1相互结合，而且受到K263乙酰化的调控。
再下来，PD-L1进到细胞核去干什么。他们发现PD-L1通过C-端尾部序列直接结合DNA。GO分析发现敲除PD-L1直接下调一系列基因表达，包括I型IFN信号，IFNg信号，NFKB信号和MHC-I抗原递呈相关信号通路。所以保留PD-L1的表达并且促进PD-L1入核可以促进这些炎症信号通路
(到这里的逻辑就已经有点讲不下去了)
最后，他们发现，敲除PD-L1同样会下调其他的checkpoint比如PD-L2, VISTA, B7-H3的表达。提示PD-L1入核可能会参与这些基因的表达调控 。他们还发现HDAC2高表达和肿瘤预后差相关，所以他们推测抑制HDAC2可以促进和PD-1 blockade的协同相应。
然后，他们采用敲除HDAC2或者HDAC2i抑制剂处理，证明了和PD-1抗体的确有协同作用。表型上有更多的CTL浸润，而Treg细胞比例没有明显增加。
文章的作者阵容很豪华。Wenyi Wei是谁不认识，毕竟老哥做得太分子生物了，和哥们我不是一个流派的。但是Gordon J Freeman我认识啊，老爷子扬名立万的工作是2000年的一作JEM鉴定了PD1的受体，PD-L1(PMID: 11015443)。多说一句，这篇JEM的通讯作者是Honjo，也是他拿诺奖时官方cite的第二篇工作，第一篇是1999年的Immunity描述PD-1的鉴定。顺带的，这篇工作后来还扯出了Freeman和Ono Phamra/Honjo旷日持久的关于PD-1/PD-L1表位的专利权官司。作者列表还有Shirley Liu。
PD-L1会通过内吞进入细胞内不是个新知识。PD-L1会被多种E3泛素化连接酶作用，标记泛素后通过内吞进入溶酶体开始蛋白降解过程。2017年Nature曾经背靠背发了2篇文章讲CMTM6通过在细胞膜上和PD-L1胞内段结合，抑制PD-L1的泛素化从而使PD-L1在endocytosis-lysosome被循环到细胞膜表面(PMID: 28813417)(PMID: 28813410)。PD-L1胞内段会被乙酰化也不新鲜，但是乙酰化对于PD-L1的功能有和影响，尚不明确。
这篇文章主要讲了一个PD-L1的胞内段乙酰化修饰调控PD-L1从细胞膜到细胞核的转移，具体来说，K263 (260-290是PD-L1的胞内区)会被P300乙酰基转移酶修饰而乙酰化，HDAC2会执行去乙酰化并促使PD-L1通过内吞进入到细胞核。入核后的PD-L1可以结合DNA并调控许多免疫响应相关基因的表达。通过药物比如HDACi调控这个过程可以增敏PD-L1 blockade的疗效。
作者们在具体工作上，首先通过泛乙酰化抗体在多种细胞系内检测到了PD-L1被乙酰化的现象。随后又发现，p300和CBP是调控PD-L1乙酰化的特异乙酰基转移酶，但是，只有当敲除p300时内源PD-L1的乙酰化水平才下降。而敲除CBP没有作用。再然后，把PD-L1胞内段5个lysine残基依次突变成Arginine，发现只有K263R突变使得PD-L1被乙酰化失败。因此，p300通过作用于K236乙酰化PD-L1。
进一步探究PD-L1的去乙酰化调控。发现只有当使用TSA—一种HDAC抑制剂—时PD-L1的乙酰化水平才会上升。进一步研究发现只有表达HDAC2才会拮抗p300对PD-L1的乙酰化修饰作用。进一步用siRNA/shRNA/CRISPR-cas9敲减/敲除HDAC2还有HDAC2特异性抑制剂作用细胞，都会增加内源PD-L1的乙酰化修饰水平。
虽然乙酰化会拮抗泛素化，因为二者竞争lysine残基的修饰。但是作者们没有发现PD-L1乙酰化修饰会影响PD-L1的turn over 半衰期。有趣的是，通过亚细胞结构组分分析和免疫荧光成像，发现PD-L1会分布在细胞核和细胞骨架。截断PD-L1的C-端尾部序列可以抑制PD-L1的细胞核分布。而且模拟乙酰化的K263Q突变也可以抑制PD-L1的细胞核分布。基因敲出HDAC2或者HDAC2i处理同样可以抑制PD-L1的细胞核分布。这提示K263乙酰化可能会抑制PD-L1向细胞核转移。
接下来他们用质谱鉴定了400种和PD-L1相互作用的蛋白。然后就不知怎么就发现pitstop这个clathrin依赖性的内吞抑制剂可以抑制PD-L1的细胞核定位。顺着这个思路，他们找到了HIP1R这个蛋白。发现HIP1R和PD-L1有相互作用，抑制HDAC2可以扰乱二者的相互作用。敲除HIP1R明显减少了PD-L1的细胞核定位。随后，他们还发现PD-L1和细胞骨架蛋白vimentin的结合对PD-L1的细胞核转移也很关键，而且这个结合不受K263乙酰化的调控。再再然后，他们还发现Improtin-a1也和PD-L1相互结合，而且受到K263乙酰化的调控。
再下来，PD-L1进到细胞核去干什么。他们发现PD-L1通过C-端尾部序列直接结合DNA。GO分析发现敲除PD-L1直接下调一系列基因表达，包括I型IFN信号，IFNg信号，NFKB信号和MHC-I抗原递呈相关信号通路。所以保留PD-L1的表达并且促进PD-L1入核可以促进这些炎症信号通路
(到这里的逻辑就已经有点讲不下去了)
最后，他们发现，敲除PD-L1同样会下调其他的checkpoint比如PD-L2, VISTA, B7-H3的表达。提示PD-L1入核可能会参与这些基因的表达调控 。他们还发现HDAC2高表达和肿瘤预后差相关，所以他们推测抑制HDAC2可以促进和PD-1 blockade的协同相应。
然后，他们采用敲除HDAC2或者HDAC2i抑制剂处理，证明了和PD-1抗体的确有协同作用。表型上有更多的CTL浸润，而Treg细胞比例没有明显增加。
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