《复杂的引擎》这本书其实说的是自然界运行的基本规律。作为一个生物学家，作者没有从生命的角度出发来解释世界，而是从计算机的角度，向我们展示了撬动世界的核心机制。
在作者的笔下，无论是自然界中物理现象的形成，化学物质的生成，人类进步的脚步，文化形成的源头，背后都具有相同的逻辑——信息的流动，进化的产生。在这种逻辑下，复杂便变得简单，复杂背后的引擎就显而易见。
本书从计算的角度来解释系统的复杂性，从信息与进化关联的角度来理解系统的创新性。
在作者看来，进化过程从计算的角度来理解才最有意义，在这个角度上，生命的进化也可以用简单的信息处理策略的思想来解释。
这本书的几个核心理念为：
1、如果用一个词描述信息处理，那就是计算。
任何信息操作都可以被认为是计算，计算机科学就是研究信息操作的局限和潜力的科学领域。
所有复杂引擎的计算都有三个基本要素：（1）以可复制形式编码的信息体；（2）引入有限变化的复制机制、（3）决定哪些复制体被再次复制选择。
这三者其实就是进化算法的核心。初始种群的产生；新种群的迭代；选择机制。
这样的流程，按现在最时髦的说法，就是升级迭代。
无论是认知升级，还是思维迭代，无不是“计算”产生的魅力。
2、用科学观认识世界的方法发生了一次根本性改变，作者称之为范式转变。
即以牛顿的力学定律等运用公式来刻画物理世界规律性的世界观的一个后果是“决定论”受到严重挑战。
生命并不是这样，更不要说是人类社会。简单的关系并不能解释一切。因此随机性和概率论引入进化论，让我们逐渐认识到：如果生命的起源和演化可以一次又一次重演，每一次的细节都会不同。
此后，从物理学到社会科学，几乎所有领域都从信息和信息操作的角度被重新重视。所有进化系统的核心都利用概率计算，可以从随机发生的事件中提取目的性信息。一旦这种计算有可能生成指令，再用指令生成有用的事物，就有可能形成正反馈循环。
当从信息的角度来认识相关对象和活动时，会发现随机性才是新事物的终极来源。
3、就连类似于目的和创造性这样的人文理念也可以从计算的角度来解释和理解。
目的可以通过重复的选择自然涌现出来，创造性则是许多进化系统的自然产物。
4、本质上，所有创造性都来自源源不绝的“ 随机性”，更准确地说是随机选择。
所以很多时候，“犯错”才是创新的源泉，按部就班不可能找到创新的门槛。
确定性规则精确决定结果，但这是创造性的对立面。创造性意味着意料之外的结果，但在确定性过程中这样的结果只有当输入不可预测的时候才有可能。
不可预测性是随机性的精髓。
5、通过小的并非不可能的变化，并累计好的变化，就有可能达到本来很难达到的目标。
所有进化过程的共同特征包括以下5个要素：（1）个体；（2）可遗传的特征；（3）个体可以繁殖或复制；（4）变化机制：很多时候，变化机制就是复制过程中产生的错误；（5）基于特征的选择。繁殖的成功必须部分取决于各个体编码信息所描述的特征。
6、算法的本质就是规则。
自然界中的事物可以分为两类：I型事物：基于简单规则、不需要指令的复杂性；II型事物：需要附加的复杂规则、使用指令产生的复杂性。
算法的一个显著特征就是它们逻辑结构超越了对她们进行编码的物理系统。这意味着算法的结果独立于执行算法的机器。就类似于自然界的普世定理和规律一样。
物质可以通过编程从简单的成分自我组装成有用的结构，系统作为具有边界的某种事物，也可以通过计算迭代实现完全的自主。其计算背后的一个原理就是一个状态能表示为另一个状态，图灵机的出现就是这一原理最真实的实现。
7、从遗传角度来看，基因决定蛋白质，蛋白质又决定表型，所以一个可遗传特征会给后代带来优势或劣势，相应基因在种群中的比例就会增加或减少。
超突变和克隆选择组成了身体里的进化。最适应的B细胞生存，适应性则是由抗体与存在的外来抗原的结合紧密程度决定。对于几乎任何分子结构，身体都能够产生出紧密结合的抗体。
8、复杂事物不可能通过随机创造产生，因此进化应当视为在可能性空间中寻找新路径的非随机方法。在生物进化的过程中，反复的选择机制建立了非随机性。
9、从计算角度来讲，交流就是发出和接收信息，文化则是许多记忆交流的产物。
10、只要跟着越来越好的答案，就能很快找到相当不错的答案，这就是复杂引擎的秘诀。
在作者的笔下，无论是自然界中物理现象的形成，化学物质的生成，人类进步的脚步，文化形成的源头，背后都具有相同的逻辑——信息的流动，进化的产生。在这种逻辑下，复杂便变得简单，复杂背后的引擎就显而易见。
本书从计算的角度来解释系统的复杂性，从信息与进化关联的角度来理解系统的创新性。
在作者看来，进化过程从计算的角度来理解才最有意义，在这个角度上，生命的进化也可以用简单的信息处理策略的思想来解释。
这本书的几个核心理念为：
1、如果用一个词描述信息处理，那就是计算。
任何信息操作都可以被认为是计算，计算机科学就是研究信息操作的局限和潜力的科学领域。
所有复杂引擎的计算都有三个基本要素：（1）以可复制形式编码的信息体；（2）引入有限变化的复制机制、（3）决定哪些复制体被再次复制选择。
这三者其实就是进化算法的核心。初始种群的产生；新种群的迭代；选择机制。
这样的流程，按现在最时髦的说法，就是升级迭代。
无论是认知升级，还是思维迭代，无不是“计算”产生的魅力。
2、用科学观认识世界的方法发生了一次根本性改变，作者称之为范式转变。
即以牛顿的力学定律等运用公式来刻画物理世界规律性的世界观的一个后果是“决定论”受到严重挑战。
生命并不是这样，更不要说是人类社会。简单的关系并不能解释一切。因此随机性和概率论引入进化论，让我们逐渐认识到：如果生命的起源和演化可以一次又一次重演，每一次的细节都会不同。
此后，从物理学到社会科学，几乎所有领域都从信息和信息操作的角度被重新重视。所有进化系统的核心都利用概率计算，可以从随机发生的事件中提取目的性信息。一旦这种计算有可能生成指令，再用指令生成有用的事物，就有可能形成正反馈循环。
当从信息的角度来认识相关对象和活动时，会发现随机性才是新事物的终极来源。
3、就连类似于目的和创造性这样的人文理念也可以从计算的角度来解释和理解。
目的可以通过重复的选择自然涌现出来，创造性则是许多进化系统的自然产物。
4、本质上，所有创造性都来自源源不绝的“ 随机性”，更准确地说是随机选择。
所以很多时候，“犯错”才是创新的源泉，按部就班不可能找到创新的门槛。
确定性规则精确决定结果，但这是创造性的对立面。创造性意味着意料之外的结果，但在确定性过程中这样的结果只有当输入不可预测的时候才有可能。
不可预测性是随机性的精髓。
5、通过小的并非不可能的变化，并累计好的变化，就有可能达到本来很难达到的目标。
所有进化过程的共同特征包括以下5个要素：（1）个体；（2）可遗传的特征；（3）个体可以繁殖或复制；（4）变化机制：很多时候，变化机制就是复制过程中产生的错误；（5）基于特征的选择。繁殖的成功必须部分取决于各个体编码信息所描述的特征。
6、算法的本质就是规则。
自然界中的事物可以分为两类：I型事物：基于简单规则、不需要指令的复杂性；II型事物：需要附加的复杂规则、使用指令产生的复杂性。
算法的一个显著特征就是它们逻辑结构超越了对她们进行编码的物理系统。这意味着算法的结果独立于执行算法的机器。就类似于自然界的普世定理和规律一样。
物质可以通过编程从简单的成分自我组装成有用的结构，系统作为具有边界的某种事物，也可以通过计算迭代实现完全的自主。其计算背后的一个原理就是一个状态能表示为另一个状态，图灵机的出现就是这一原理最真实的实现。
7、从遗传角度来看，基因决定蛋白质，蛋白质又决定表型，所以一个可遗传特征会给后代带来优势或劣势，相应基因在种群中的比例就会增加或减少。
超突变和克隆选择组成了身体里的进化。最适应的B细胞生存，适应性则是由抗体与存在的外来抗原的结合紧密程度决定。对于几乎任何分子结构，身体都能够产生出紧密结合的抗体。
8、复杂事物不可能通过随机创造产生，因此进化应当视为在可能性空间中寻找新路径的非随机方法。在生物进化的过程中，反复的选择机制建立了非随机性。
9、从计算角度来讲，交流就是发出和接收信息，文化则是许多记忆交流的产物。
10、只要跟着越来越好的答案，就能很快找到相当不错的答案，这就是复杂引擎的秘诀。
【研究：埃博拉病毒可隐藏在大脑中 治疗后可复发并导致致命疾病】
在2022年2月9日发表的一项突破性研究中，科学家们描述了埃博拉病毒是如何在身体的某些区域持续存在的，它可以重新出现并导致致命的疾病--甚至在用单克隆抗体治疗后很久。他们的研究使用了埃博拉病毒感染的非人类灵长类动物模型，已发表在《科学转化医学》杂志上。
该论文的资深作者曾宪坤（Kevin）博士说，最近在非洲爆发的一些埃博拉病毒病与以前爆发后幸存下来的病人的持续感染有关。特别是2021年在几内亚爆发的埃博拉病毒病是由至少五年前的一次大规模爆发的持续感染的幸存者重新出现的。
然而，持久性埃博拉病毒的确切“藏身之处”以及幸存者--特别是那些接受标准单克隆抗体疗法治疗的幸存者--随后复发或复发疾病的潜在病理学在很大程度上是未知的。因此，Kevin和他在美国陆军传染病医学研究所的团队使用非人类灵长类动物模型，即最接近人类的埃博拉病毒疾病的模型，来解决这些问题。
Kevin特别指出，两只在用抗体疗法治疗后最初从埃博拉病毒相关疾病中康复的猴子，出现了埃博拉病毒感染的严重临床症状复发并死于该疾病。脑室系统出现了严重的炎症和大量埃博拉病毒感染；其他器官没有发现明显的病理变化和病毒感染。
在过去的几年里，Kevin在USAMRIID的团队以非人类灵长类动物幸存者为模型，对埃博拉病毒的持久性进行了系统研究。该研究表明，尽管该病毒已从所有其他器官中清除，但它可以隐藏并持续存在于免疫特权器官的特定区域--例如眼睛的玻璃体、睾丸的生精小管以及本研究报告中提到的脑室系统。
埃博拉病毒是人类已知最致命的传染病之一。它仍然是非洲的一个主要威胁，根据世界卫生组织的数据，仅在2021年就在非洲爆发了三次疫情。近年来，全球研究工作已导致两种疫苗和两种单克隆抗体疗法获得监管部门批准，以预防和治疗埃博拉病毒疾病。这些治疗方法现在是感染患者的标准护理的一部分。
在2022年2月9日发表的一项突破性研究中，科学家们描述了埃博拉病毒是如何在身体的某些区域持续存在的，它可以重新出现并导致致命的疾病--甚至在用单克隆抗体治疗后很久。他们的研究使用了埃博拉病毒感染的非人类灵长类动物模型，已发表在《科学转化医学》杂志上。
该论文的资深作者曾宪坤（Kevin）博士说，最近在非洲爆发的一些埃博拉病毒病与以前爆发后幸存下来的病人的持续感染有关。特别是2021年在几内亚爆发的埃博拉病毒病是由至少五年前的一次大规模爆发的持续感染的幸存者重新出现的。
然而，持久性埃博拉病毒的确切“藏身之处”以及幸存者--特别是那些接受标准单克隆抗体疗法治疗的幸存者--随后复发或复发疾病的潜在病理学在很大程度上是未知的。因此，Kevin和他在美国陆军传染病医学研究所的团队使用非人类灵长类动物模型，即最接近人类的埃博拉病毒疾病的模型，来解决这些问题。
Kevin特别指出，两只在用抗体疗法治疗后最初从埃博拉病毒相关疾病中康复的猴子，出现了埃博拉病毒感染的严重临床症状复发并死于该疾病。脑室系统出现了严重的炎症和大量埃博拉病毒感染；其他器官没有发现明显的病理变化和病毒感染。
在过去的几年里，Kevin在USAMRIID的团队以非人类灵长类动物幸存者为模型，对埃博拉病毒的持久性进行了系统研究。该研究表明，尽管该病毒已从所有其他器官中清除，但它可以隐藏并持续存在于免疫特权器官的特定区域--例如眼睛的玻璃体、睾丸的生精小管以及本研究报告中提到的脑室系统。
埃博拉病毒是人类已知最致命的传染病之一。它仍然是非洲的一个主要威胁，根据世界卫生组织的数据，仅在2021年就在非洲爆发了三次疫情。近年来，全球研究工作已导致两种疫苗和两种单克隆抗体疗法获得监管部门批准，以预防和治疗埃博拉病毒疾病。这些治疗方法现在是感染患者的标准护理的一部分。
抗“艾”40年，有挫败更有新希望#健康#
世界上已有多款治疗艾滋病的长效制剂上市，它们可降低给药频率，让药物在人体内长期发挥药效。此外，广谱中和抗体也被发现具备捕获多种毒株，抑制患者体内病毒复制，有效降低人体内HIV水平的能力。
12月1日是第三十四个“世界艾滋病日”，在与艾滋病毒抗争的40年里，随着研究的不断深入和医学的不断进步，人类在抗击艾滋病方面取得了一定成效，却也面临着巨大的挑战。
高效抗逆转录病毒药物让艾滋病从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以治愈的慢性疾病；可在艾滋病毒感染细胞之前进行阻断的广谱中和抗体已开始进行临床治疗的试验探索；但艾滋病疫苗的研究却纷纷“难产”，劳而无功。
用长效制剂抑制艾滋病是趋势
“艾滋病病毒（HIV）通过特异性感染人体的CD4+T淋巴细胞，进而摧毁机体的免疫功能，并催生多种并发症，例如各种细菌、真菌或病毒感染以及血液系统肿瘤等。”南京医科大学免疫学系教授、博士生导师汤华民告诉科技日报记者，近年来，随着高效抗逆转录病毒药物的应用，艾滋病已从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以治愈的慢性疾病。
“目前高效抗逆转录病毒药物可分为7类，包括核苷类反转录酶抑制剂、非核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5抑制剂和新型作用机制药物。”江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）感染病科主任医师董莉告诉科技日报记者，由于艾滋病患者需要终身服药，往往也伴随着病毒易产生耐药性、患者依从性极差等问题。
“使用长效制剂抑制艾滋病是未来的发展趋势。”江苏省疾控中心性病与艾滋病防治所所长傅更锋解释，艾滋病患者如果不按时、按要求吃药，体内的血药浓度不够，就会导致病毒抑制率降低。病毒一旦累积、突变，数量增多，就会产生耐药性。而长效制剂可降低给药频率，让药物在人体内长期发挥药效，也有利于提高患者依从性。
目前，世界上已有多款治疗艾滋病的长效制剂上市，例如卡博特韦和利匹韦林。前者是一种HIV整合酶抑制药，后者是一种非核苷类逆转录酶抑制药，二者可以制成长效可注射纳米混悬剂。2020年3月，长效针剂卡博特韦和利匹韦林在加拿大获批上市，是全球首个上市的艾滋病长效注射方案。
艾可宁是以HIV膜蛋白gp41为靶点设计的合成多肽药物，是全球首例获批的长效HIV融合抑制药，可每周静脉给药1次，于2018年8月在我国获批上市，适用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用。
“但这些长效制剂还只是作为治疗药物使用，目前还没有用于艾滋病高危人群的暴露前预防的长效药。”傅更锋说。
但不久前，葛兰素史克旗下的ViiV Healthcare公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予其研发的卡博特韦新药申请（NDA）优先审评资格。该公司透露，如果获批，卡博特韦将成为首个人免疫缺陷病毒，即艾滋病病毒（HIV）高危人群暴露前预防的长效药物。
艾滋病疫苗研发面临多重挑战
“自1981年首次发现艾滋病病例以来，人类就意识到，艾滋病疫苗是终结艾滋病流行的最有效手段之一。但遗憾的是，目前尚无有效的艾滋病疫苗投入临床应用。”汤华民说。
1981年，人类首次发现并报道了艾滋病，并于两年之后分离出艾滋病病毒，但此后的疫苗研发始终止步不前。1998年，美国一家公司发起第一次大规模的艾滋病疫苗试验，但在2003年宣布疫苗无效；2007年的“STEP”项目发现，艾滋病疫苗HVTN 502促进免疫细胞攻击HIV后，反而可能增加免疫细胞被HIV感染的风险；2009年，艾滋病疫苗Ⅲ期临床试验结果显示，该疫苗保护效率达到31%，这是科学家第一次在临床试验中发现可检测到的保护效果；2016年，HVTN702艾滋病疫苗有效性临床试验在南非展开，但2020年初，试验以失败告终。
“艾滋病疫苗种类繁多，包括灭活疫苗、减毒活疫苗、蛋白亚单位疫苗、合成肽疫苗、DNA疫苗、载体疫苗等。”董莉介绍，灭活疫苗由于HIV的特殊性，目前尚有大量安全性问题没有解决。例如，未完全灭活的HIV可能导致潜伏性感染、灭活后尚未破坏的病毒核酸整合到人体细胞染色体的可能性也无法排除等，因此目前尚未有灭活艾滋病疫苗进入临床试验阶段。
“由于HIV存在极高的变异性，减毒活疫苗中的减毒病毒在机体内变异方向无法预测，存在反转录病毒整合至宿主DNA上并逆转为野生型的风险。目前来看，HIV传统减毒活疫苗研发成功的可能性较低。”董莉说。
艾滋病疫苗为何如此“难产”？“这是由于HIV变异太快了。”傅更锋解释，HIV在人体每复制一代都会出现随机变异。疫苗或者药物发生作用，需要针对相应的位点，而病毒不断变异，就会产生耐药性、让疫苗或药物失灵。
缺乏理想的动物模型是阻碍疫苗研发的另一个重要原因。傅更锋说，临床前动物模型评价是疫苗研究的重要环节之一。“HIV只感染人，不感染动物，无法在动物体内复制，就无法进行艾滋病疫苗的临床前体外试验，难以验证疫苗的安全性和有效性。”
傅更锋介绍，猴免疫缺陷病毒（SIV）在感染、传播和潜伏期方面与HIV非常相似，研究人员成功建立了嵌合病毒（SHIV）感染非人灵长类动物模型。然而，SHIV感染方式、剂量以及时间参数都可显著影响疫苗评价结果。
“此外，HIV是如何逃过人体免疫系统监视的，目前尚不清楚，这也给疫苗研发带来了挑战。”傅更锋说。
抗体治疗已被用于临床治疗试验
在和艾滋病“斗智斗勇”的过程中，人类发现了一种特效抗击HIV的“卫士”——广谱中和抗体。它可以识别HIV毒株表面不容易发生变化的区域，从而具备捕获多种毒株，抑制患者体内病毒复制，有效降低人体内HIV水平的能力。
“广谱中和抗体主要是从感染者血液中分离纯化得到的，它可以直接中和HIV毒株，阻止病毒侵入免疫细胞，也可以在中和病毒后激发机体其他免疫细胞，共同消灭病毒或者被病毒感染的细胞。”中国药科大学生命科学与技术学院教授吴洁告诉科技日报记者，抗逆转录病毒药物是对HIV进入人体感染细胞后进行抑制和干扰，而广谱中和抗体是在病毒感染细胞之前进行阻断。
但这类杀伤HIV的利器在艾滋病感染者体内产生非常困难，傅更锋介绍，“只有10%—15%的人感染HIV后可以产生中和抗体，其中仅2%—5%的患者有广谱中和抗体。这些广谱中和抗体一般在患者感染病毒后2—3年出现，能以极低浓度中和大部分艾滋病毒株，这些人体内的病毒载量很低，而且不发病，被称为‘精英’控制者。”傅更锋说。
有研究表明，广谱中和抗体的产生可能与病毒载量、病毒的多样性、感染时间和宿主的免疫状态等因素相关。
“目前，人类对广谱中和抗体的研究尚需时日，例如对它产生的机制还并不完全清楚，有一些临床试验正尝试在人体内诱导广谱中和抗体来制作疫苗，但现在还没成功。”汤华民说。
令人欣喜的是，近年来，随着高通量中和抗体筛选和单克隆抗体分离技术的进步和广泛应用，研究人员已经从感染者体内成功分离出上百个广谱中和抗体。
2018年3月7日，FDA正式批准了第一个临床应用的单克隆抗体，它能够结合T细胞表面的HIV主要受体CD4，以阻止这些细胞遭到病毒的入侵。
中国疾控中心性病艾滋病预防控制中心相关专家表示，目前越来越多的抗体已被用于临床治疗的试验探索。
“此外，科学家们还利用反向疫苗学技术，积极寻找能够激起机体产生保护性HIV特异抗体的免疫原，并尝试用病毒载体疫苗，携带表达抗体的基因，来诱导人体产生抗体，这些都为艾滋病疫苗研发提供了新思路和新技术。”吴洁说。
来源：科技日报
世界上已有多款治疗艾滋病的长效制剂上市，它们可降低给药频率，让药物在人体内长期发挥药效。此外，广谱中和抗体也被发现具备捕获多种毒株，抑制患者体内病毒复制，有效降低人体内HIV水平的能力。
12月1日是第三十四个“世界艾滋病日”，在与艾滋病毒抗争的40年里，随着研究的不断深入和医学的不断进步，人类在抗击艾滋病方面取得了一定成效，却也面临着巨大的挑战。
高效抗逆转录病毒药物让艾滋病从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以治愈的慢性疾病；可在艾滋病毒感染细胞之前进行阻断的广谱中和抗体已开始进行临床治疗的试验探索；但艾滋病疫苗的研究却纷纷“难产”，劳而无功。
用长效制剂抑制艾滋病是趋势
“艾滋病病毒（HIV）通过特异性感染人体的CD4+T淋巴细胞，进而摧毁机体的免疫功能，并催生多种并发症，例如各种细菌、真菌或病毒感染以及血液系统肿瘤等。”南京医科大学免疫学系教授、博士生导师汤华民告诉科技日报记者，近年来，随着高效抗逆转录病毒药物的应用，艾滋病已从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以治愈的慢性疾病。
“目前高效抗逆转录病毒药物可分为7类，包括核苷类反转录酶抑制剂、非核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5抑制剂和新型作用机制药物。”江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）感染病科主任医师董莉告诉科技日报记者，由于艾滋病患者需要终身服药，往往也伴随着病毒易产生耐药性、患者依从性极差等问题。
“使用长效制剂抑制艾滋病是未来的发展趋势。”江苏省疾控中心性病与艾滋病防治所所长傅更锋解释，艾滋病患者如果不按时、按要求吃药，体内的血药浓度不够，就会导致病毒抑制率降低。病毒一旦累积、突变，数量增多，就会产生耐药性。而长效制剂可降低给药频率，让药物在人体内长期发挥药效，也有利于提高患者依从性。
目前，世界上已有多款治疗艾滋病的长效制剂上市，例如卡博特韦和利匹韦林。前者是一种HIV整合酶抑制药，后者是一种非核苷类逆转录酶抑制药，二者可以制成长效可注射纳米混悬剂。2020年3月，长效针剂卡博特韦和利匹韦林在加拿大获批上市，是全球首个上市的艾滋病长效注射方案。
艾可宁是以HIV膜蛋白gp41为靶点设计的合成多肽药物，是全球首例获批的长效HIV融合抑制药，可每周静脉给药1次，于2018年8月在我国获批上市，适用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用。
“但这些长效制剂还只是作为治疗药物使用，目前还没有用于艾滋病高危人群的暴露前预防的长效药。”傅更锋说。
但不久前，葛兰素史克旗下的ViiV Healthcare公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予其研发的卡博特韦新药申请（NDA）优先审评资格。该公司透露，如果获批，卡博特韦将成为首个人免疫缺陷病毒，即艾滋病病毒（HIV）高危人群暴露前预防的长效药物。
艾滋病疫苗研发面临多重挑战
“自1981年首次发现艾滋病病例以来，人类就意识到，艾滋病疫苗是终结艾滋病流行的最有效手段之一。但遗憾的是，目前尚无有效的艾滋病疫苗投入临床应用。”汤华民说。
1981年，人类首次发现并报道了艾滋病，并于两年之后分离出艾滋病病毒，但此后的疫苗研发始终止步不前。1998年，美国一家公司发起第一次大规模的艾滋病疫苗试验，但在2003年宣布疫苗无效；2007年的“STEP”项目发现，艾滋病疫苗HVTN 502促进免疫细胞攻击HIV后，反而可能增加免疫细胞被HIV感染的风险；2009年，艾滋病疫苗Ⅲ期临床试验结果显示，该疫苗保护效率达到31%，这是科学家第一次在临床试验中发现可检测到的保护效果；2016年，HVTN702艾滋病疫苗有效性临床试验在南非展开，但2020年初，试验以失败告终。
“艾滋病疫苗种类繁多，包括灭活疫苗、减毒活疫苗、蛋白亚单位疫苗、合成肽疫苗、DNA疫苗、载体疫苗等。”董莉介绍，灭活疫苗由于HIV的特殊性，目前尚有大量安全性问题没有解决。例如，未完全灭活的HIV可能导致潜伏性感染、灭活后尚未破坏的病毒核酸整合到人体细胞染色体的可能性也无法排除等，因此目前尚未有灭活艾滋病疫苗进入临床试验阶段。
“由于HIV存在极高的变异性，减毒活疫苗中的减毒病毒在机体内变异方向无法预测，存在反转录病毒整合至宿主DNA上并逆转为野生型的风险。目前来看，HIV传统减毒活疫苗研发成功的可能性较低。”董莉说。
艾滋病疫苗为何如此“难产”？“这是由于HIV变异太快了。”傅更锋解释，HIV在人体每复制一代都会出现随机变异。疫苗或者药物发生作用，需要针对相应的位点，而病毒不断变异，就会产生耐药性、让疫苗或药物失灵。
缺乏理想的动物模型是阻碍疫苗研发的另一个重要原因。傅更锋说，临床前动物模型评价是疫苗研究的重要环节之一。“HIV只感染人，不感染动物，无法在动物体内复制，就无法进行艾滋病疫苗的临床前体外试验，难以验证疫苗的安全性和有效性。”
傅更锋介绍，猴免疫缺陷病毒（SIV）在感染、传播和潜伏期方面与HIV非常相似，研究人员成功建立了嵌合病毒（SHIV）感染非人灵长类动物模型。然而，SHIV感染方式、剂量以及时间参数都可显著影响疫苗评价结果。
“此外，HIV是如何逃过人体免疫系统监视的，目前尚不清楚，这也给疫苗研发带来了挑战。”傅更锋说。
抗体治疗已被用于临床治疗试验
在和艾滋病“斗智斗勇”的过程中，人类发现了一种特效抗击HIV的“卫士”——广谱中和抗体。它可以识别HIV毒株表面不容易发生变化的区域，从而具备捕获多种毒株，抑制患者体内病毒复制，有效降低人体内HIV水平的能力。
“广谱中和抗体主要是从感染者血液中分离纯化得到的，它可以直接中和HIV毒株，阻止病毒侵入免疫细胞，也可以在中和病毒后激发机体其他免疫细胞，共同消灭病毒或者被病毒感染的细胞。”中国药科大学生命科学与技术学院教授吴洁告诉科技日报记者，抗逆转录病毒药物是对HIV进入人体感染细胞后进行抑制和干扰，而广谱中和抗体是在病毒感染细胞之前进行阻断。
但这类杀伤HIV的利器在艾滋病感染者体内产生非常困难，傅更锋介绍，“只有10%—15%的人感染HIV后可以产生中和抗体，其中仅2%—5%的患者有广谱中和抗体。这些广谱中和抗体一般在患者感染病毒后2—3年出现，能以极低浓度中和大部分艾滋病毒株，这些人体内的病毒载量很低，而且不发病，被称为‘精英’控制者。”傅更锋说。
有研究表明，广谱中和抗体的产生可能与病毒载量、病毒的多样性、感染时间和宿主的免疫状态等因素相关。
“目前，人类对广谱中和抗体的研究尚需时日，例如对它产生的机制还并不完全清楚，有一些临床试验正尝试在人体内诱导广谱中和抗体来制作疫苗，但现在还没成功。”汤华民说。
令人欣喜的是，近年来，随着高通量中和抗体筛选和单克隆抗体分离技术的进步和广泛应用，研究人员已经从感染者体内成功分离出上百个广谱中和抗体。
2018年3月7日，FDA正式批准了第一个临床应用的单克隆抗体，它能够结合T细胞表面的HIV主要受体CD4，以阻止这些细胞遭到病毒的入侵。
中国疾控中心性病艾滋病预防控制中心相关专家表示，目前越来越多的抗体已被用于临床治疗的试验探索。
“此外，科学家们还利用反向疫苗学技术，积极寻找能够激起机体产生保护性HIV特异抗体的免疫原，并尝试用病毒载体疫苗，携带表达抗体的基因，来诱导人体产生抗体，这些都为艾滋病疫苗研发提供了新思路和新技术。”吴洁说。
来源：科技日报
✋热门推荐