国产CAR-T产品向实体瘤下“战书”

  CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。通过瞄准新靶点并持续跟踪,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  近期,国内研发力量不仅为中国新药创制的国际化做出榜样,也给出了肿瘤嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法更好的治疗效果。

  近日,南京传奇生物与美国强生公司合作的CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。在实体瘤治疗方面,我国科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041在全球范围内率先获得FDA、中国国家药监局、加拿大卫生部的临床试验批准。近日,CT041在我国进行的确证性Ⅱ期临床试验在北京肿瘤医院完成首例患者入组。

  CAR-T疗法这样对战肿瘤

  CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法,它通过对T细胞加装体外基因元器件或重启其免疫杀伐功能,形成对抗肿瘤的“生力军”,从而达到消灭肿瘤的效果。

  “CAR-T疗法首先要将病人的血液抽出来,分离得到T细胞,然后在实验室里进行CAR-T的制备,制备完成后要进行大批量的扩增,得到大量的CAR-T后,再输回病人体内,来杀伤肿瘤细胞。”中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授徐兵河简要介绍了CAR-T疗法的实施过程。

  CAR-T疗法的成功之处在于“借力打力”。相较于传统的手术、药物、放射性治疗等,它用的是原本就负责“清除异己”的免疫系统,将它的潜能再次重建并释放出来,对肿瘤细胞的清除,理论上将达到更好的效果。

  目前,CAR-T疗法是治疗白血病效率最高的方法。近年来,对CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介绍,全球有1297个临床试验中心具有CAR-T研究的经验,其中284个位于中国,仅次于美国,我国很多的公司和医院都在做CAR-T方面的研究。

  然而,用这种“活的药品”实施救治并不像理论描述的那样顺利。首先,与药品不同,细胞制品需要培养,而且由于有生命周期,其活性、有效性等都因时间而异。如何实现培养的标准化、操作的规范化、做好质量控制等都是获批上市前必须解决的问题。其次,细胞产品生产批量通常较小,生产组织模式相对灵活,标准化相对困难。此外,安全性方面,细胞治疗的材料来源于人体,存在可能含有传染病病原体等风险。

  1月6日,国家药监局发布了公开征求《药品生产质量管理规范—细胞治疗产品附录(征求意见稿)》意见的公告,旨在通过完善的制度规范CAR-T产品的生产,培育细胞治疗领域健康发展的环境。

  肿瘤治疗“新贵”仍有待完善

  2021年有两款CAR-T产品接连在中国上市,分别为复星医药的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液,CAR-T产品在中国实现“破冰”。

  今年,传奇生物带来更好的治疗数据,经西达基奥仑赛治疗后总缓解率(经过治疗病情完全缓解和部分缓解病人总数占总病例数的比例)为98%,完全缓解率为83%。有分析认为,这一结果让业界眼前一亮,优于已经获批上市的同款CAR-T产品Abecma,后者的总缓解率为72%,完全缓解率为28%。这一数据优势或得益于嵌合抗原受体(CAR)的设计,资料显示,西达基奥仑赛含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体,其靶向癌细胞的综合能力得到大大加强。

  创新让我国企业的CAR-T产品成为名副其实的肿瘤治疗“新贵”。

  但在大范围的临床使用中,这些“新贵”本身的缺陷依旧存在,例如细胞因子风暴加剧病情、治疗效率不高、价格昂贵等。当前,获批上市的CAR-T产品的数目一直保持在个位数。

  关于CAR-T疗法的不足,中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚打了一个比方:一个能治好B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法,要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤,CAR-T就像拿着疑犯画像的搜查小分队追查脸上“带痦子”(CD19)的细胞,但人体内正常细胞也有“带痦子”的,B细胞淋巴瘤被干掉的同时正常细胞也会一起被杀死。“这种情况使得在临床上,病人不得不输入免疫球蛋白以维持生命。”田志刚说。

  此外,更令不少癌友失望的是,CAR-T疗法针对的都是血液、淋巴系统的肿瘤,没有对实体肿瘤治疗成功的例子。CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。此外,CAR-T进入后会不会被肿瘤微环境抑制,能不能识别肿瘤细胞等问题均需要进一步深入研究。

  尽管实体瘤治疗没有成功先例,但研究者并没有停止探索。“从数据中可以看到2010—2019年,实体瘤领域有178种细胞基因疗法、491项临床试验,临床试验每年的平均增长率为16.1%。”徐兵河表示,在这些试验中涵盖了很多技术探索,中国的研究数量仅次于美国。

  科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041目前的数据十分亮眼。北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示,我们从已披露的CT041的早期数据中观察到了超过5个月无进展生存(治疗后,从临床确定部分缓解至病灶重新活跃的时间),而其他疗法的这一数据为2个月,显示了CT041良好的治疗前景。这样的成绩仍旧得益于创新。CT041瞄准的是一个名为Claudin18.2的靶点。资料显示,该靶点2016年才开始被广泛关注,我国研发团队对这一新靶点快速反应、持续追踪。

  瞄准新靶点,领跑新赛道,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  治疗肿瘤新方法不断问世

  “一直以来,小分子靶向药是肿瘤药物研发中的主流。”徐兵河解释,这些药物在不断迭代和完善,目前有不少针对特定靶点的药物已经研发到了第四代。

  人们熟知的“替尼”药物属于小分子靶向药,通过对肿瘤细胞中的信号传导通路进行抑制治疗肿瘤,例如吉非替尼、伏美替尼等。

  “泛癌种治疗的靶向药现在研究得比较多,例如已经获批上市的罗拉替尼可以针对不限癌种的NTRK突变进行治疗。”徐兵河说。

  一种“一箭双雕”的新型药物也在持续研发中。“把细胞毒素和单克隆抗体连接起来,耦合形成一个药物,它既有单抗的靶向性,也有细胞杀伤作用。”徐兵河介绍,药物与肿瘤细胞表面特异的抗原结合,进入细胞内,释放细胞毒素,杀伤肿瘤细胞。在临床上可以降低药物的毒副作用。

  此外,与CAR-T疗法原理相似的CAR-NK、CAR-M等细胞疗法,近年来也不断成熟。例如,CAR-NK疗法是用CAR基因修饰NK细胞来杀伤肿瘤,它与T细胞相比起效更快速,无需使用患者自己的细胞,可以使用异体NK细胞。

  2021年11月11日,国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。

  经CAR修饰后的巨噬细胞被称为CAR-M。去年3月,美国某生物医药公司对于CAR-M细胞的临床研究显示,CAR-M可进入实体瘤中,在肿瘤环境中生存,并特异性吞噬表达抗原的癌细胞。

  治疗肿瘤,创新疗法层出不穷,但从实验室走向临床仍需要大量的技术创新和工艺改进,需要严谨、系统的临床试验,甚至是不断反复地磨合调整。

  “创新药研发离不开药物机理的完善和临床医生的试验,研究者、申报方、机构、临床医生、监管部门保持更顺畅的沟通、交流将促进抗肿瘤新药的研发上市。”徐兵河说。

  来源:科技日报

?想吃。
小章鱼?超毒,有作死的人类批量生产当宠物养,最后被迫停产,没有自我生存能力,小部分进化成低智能,寿命不长,但超能生,眼里是寄生虫,帮助它消化体内的有毒物质。
这小东西最后大部分都是被自己毒死的。
最长能活两年。
画的时候想要画个有毒的,就想到了蓝环章鱼。
消毒后可以吃,但极其麻烦。
离它远点,对人类有好感。
挨你一下你就死定了。
人类灭绝吧哈哈哈哈哈哈哈哈哈?

#枸杞霉菌污染如何控制?#食品安全[超话]#
枸杞是传统的滋补品,在(中药称枸杞子),性平,味甘;归肝、肾、肺经。所以枸杞自身的微生物指标对相关的食品安全有着重要影响。有科研机构曾对随机枸杞干进行微生物学调研,数据如下:

取100份枸杞检测数据:

菌落总数检出范围:60—30500 CFU/g;

大肠菌群检出范围:30-90CFU/100g;

致病菌:未检出;

霉菌检出范围:80-51000 CFU/g,霉菌检出率为100%。

从上述结果来看,霉菌的情况最为严重,不但是100%检出,而且都超出了国标标准的限值(≤50 CFU/g ),所以枸杞需要进行霉菌和微生物杀灭工作,以保证使用安全,特别是利用枸杞进行深加工的食品企业需要引起重视。

以下内容为对霉菌的特性,污染原因和控制措施进行分析,评估辐照处理和复合型过氧化氢这两种方式对处理枸杞霉菌的优势。

关于霉菌:

霉菌是自然界中常见的真菌,是评价食品卫生质量的指示性指标。食品中的霉菌数是指食品检样经过处理,在一定条件下培养后,计数所得1g或1ml样品所形成的霉菌菌落量。如果食品中霉菌超标,可使食品腐败变质,破坏食品的色、香、味,降低食品的食用价值。

枸杞霉菌污染原因分析:

霉菌无处不在,广泛存在于自然界中,可以说整个地球就是一个大的霉菌培养箱。在枸杞种植园中、杞脱水场所等都会存在霉菌和霉菌孢子。在生产过程中设备器具清洗消毒不到位,消毒杀菌工艺无法达到预设要求等都会造成霉菌的污染。因为霉菌所产生的孢子(spore)能够长时间漂浮在空气中,从而对枸杞表面造成霉菌污染。枸杞本身营养物质丰富,霉菌菌丝和孢子一旦沾染到表皮就会存活,在适宜的温度和湿度条件下会快速繁殖,发展到一定阶段可能会出现肉眼可见的霉斑。

枸杞霉菌控制的理想方式:

针对对很多客户的要求做出以下总结,除霉菌剂的基本期望:

快速——能够快速杀灭霉菌,能够实现批量化处理,满足规模化生产的需求;

无毒——不破坏枸杞的营养成分,对人体无害,不污染环境;

无味——不会改变枸杞的外观和口味;

生态——使用过程不会对环境造成污染;

低价——使用成本低;

当然还有其它要求,例如无副作用,广谱效应等。其实最好的的除霉菌剂应该具有:高效、持久、无毒、无味、低价等特点,但是这些要求有些是相互排斥的。用于霉菌的杀菌剂越有效,越强大,其成分含量就需要越高,也就意味着其“无毒”程度降低了,使用成本也会随之升高。

用过氧化氢消除霉菌:

过氧化氢本身虽然是一种安全生态的产品,市场上普通过氧化氢大多数是工业级的,不纯净,药液中含有较多杂质和重金属(铅砷汞等),单纯过氧化氢效力有一定不足,而霉菌抗性较高。为了杀灭霉菌,需要使用较高浓度的过氧化氢,但高浓度过氧化氢有较强的漂白效力,会使枸杞发生褪色等情况。

而过氧化氢银离子消毒剂(Oxytech/奥克泰士)的出现解决了这些难题,将银离子和食品级过氧化氢用特殊工艺制成复合型溶剂,一起使用来处理霉菌,则其效果比仅使用过氧化氢强约数倍以上。这意味着您可以使用较低浓度的过氧化氢银离子溶液(例如仅仅0.5%—1%的奥克泰士 D-50/500)就可以达到高浓度过氧化氢消除霉菌的效果,这样就不会影响枸杞等食品原料的外观色泽和营养。在安全性方面,Oxytech更是具有极大优势,银离子和铁一样,是一种亲生物体金属,在处理后不可见也不可测量(低于亿分之一),洁净的奥克泰士不含任何杂质,作用完毕后分解为水和氧气。

过氧化氢银离子(Oxytech/奥克泰士)处理霉菌:为什么如此有效?

奥克泰士为除霉菌剂具有很多优势,在银离子的催化下,奥克泰士具有极高效的消毒杀菌作用,释放的羟基自由基的氧化能力还可以降解霉菌产生的大部分毒素,例如黄曲霉毒素对羟基自由基非常敏感。

当奥克泰士接触待处理的表面(枸杞等原料表面)时,就会开始作用,能够立刻抑制霉菌菌丝的生长和霉菌孢子的萌发(孢子萌发指的是从孢子生长为霉菌的过程)。在此同时,奥克泰士会开始杀灭已经存在的霉菌本体,经过标准的作用时间后,可以将霉菌的菌落量杀灭至标准所允许的范围之内

另外,霉菌孢子可以漂浮在空气中,在其中可以发现有过敏原性表面蛋白,也会被从过氧化氢分离出来的羟基自由基所变性和消除。使用奥克泰士 D-50/500处理霉菌时,霉菌产生孢子的能力被破坏,意味着当使用 D-50/500时,空气中霉菌孢子的问题要少得多。这种作用是枸杞加工车间十分需要的,因为使用奥克泰士进行预消毒就可以消除枸杞加工过程中环境、空气和设备接触面对枸杞造成二次污染。

关于Oxytch/奥克泰士

奥克泰士进口德国,食品级消毒剂。无色无味无毒无残留基无腐蚀性,具有高效广谱,杀菌彻底等特点,多用途,成为很多食品企业空气、环境、人员、设备、生产用水、包材及原料等消毒灭菌的选择。其完全可以达到无菌消毒要求,主要成分为食品级过氧化氢和银离子组成的复合型溶剂,产品经过ISO9001/ISO14001管理体系认证,IFS国际食品标准认证,欧盟EMAS检测认证、德国莱茵TUV认证等。符合国家食品安全卫生标准,严格按照食品消毒剂标准检测认证。在枸杞种植、运输、存储、枸杞相关食品加工中均有出色和成熟的应用。


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